Scenariusz filmu oparty został na prawdziwych wydarzeniach, związanych z jedną z najbardziej intrygujących oraz niewyjaśnionych zbrodni w historii Stanów Zjednoczonych. Tytułowy Zodiak to seryjny zabójca, który terroryzuje okolice San Francisco, zwodząc policję i media wymyślnymi szyframi i tajemniczymi listami, w których zawiera informacje o ofiarach. W pogoń za mordercą i rozwiązaniem zagadek wyruszają dziennikarze „San Francisco Chronicle” oraz inspektorzy policji, jednak nie udaje im się do końca wyjaśnić wszystkich tajemniczych elementów układanki.